Imatinib 46

+

Est-Imatinib Encore une première ligne de traitement acceptable pour la LMC en phase chronique? Est-Imatinib Encore une première ligne de traitement acceptable pour la LMC en phase chronique? L'introduction de l'inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) imatinib (Gleevec) dans la pratique clinique a donné lieu à une prolongation de la survie très spectaculaire pour la plupart, mais pas tous, les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (CML-CP). Une leucémie avec une médiane de survie de 5 ans a été transformé en un pour qui la survie dans de nombreux cas promet d'être comparable à celle des personnes normales du même âge. Plus récemment disponible ITK, à savoir nilotinib (Tasigna) et le dasatinib (Sprycel), produisent des réponses plus rapides, mais n'a pas encore montré aucun avantage de survie globale par rapport à l'administration à long terme de l'imatinib. Ils sont cependant utiles dans le traitement de l'intolérance à l'imatinib ou de résistance. Il existe actuellement deux choix pour le traitement initial de la LMC-CP: (1) à partir de tous les nouveaux patients sur l'imatinib et le passage à un TKI de deuxième génération en ceux qui échouent ou qui prédit mal vivre, ou (2) à partir de tous les nouveaux patients sur un TKI de deuxième génération. Ce choix peut être fondée principalement sur des considérations de coût ou des effets secondaires possibles. introduction La prise en charge des patients atteints de leucémie nouvellement diagnostiquée myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (LMC-CP) a changé fondamentalement au cours des 10 dernières années. Jusqu'en 1998, il y avait peu de doute qu'un nouveau patient doit être offert le traitement par greffe de cellules souches allogéniques (allo-SCT) s'il ou elle était relativement jeune et avait un antigène leucocytaire humain approprié (HLA) - matched donneur frère. S'il n'y avait pas de donneurs frères et sœurs, les efforts ont été faits pour identifier un membre de la famille HLA compatible ou un bénévole sans rapport avec le grand public. Les patients ne sont pas éligibles pour le traitement par allo-SCT ont habituellement reçu l'interféron alpha ou l'hydroxyurée, mais l'attente médiane de la vie se situait entre 3 et 6 ans. Dans les années 1990, Druker, en collaboration avec Ciba-Geigy (maintenant Novartis) en Suisse, a développé l'inhibiteur 2-phénylaminopyrimidine tyrosine dérivé kinase (TKI) imatinib mesylate (Gleevec), maintenant appelé comme imatinib, qui visait spécifiquement le BCR - ABL1 caractéristique oncoprotéine de la LMC et les cellules LMC tuées sélectivement in vitro. on a utilisé [1,2] imatinib première dans la clinique en 1998, et il est vite devenu évident que cet agent a produit des réponses cytogénétiques impressionnantes chez les patients avec l'interféron résistant CML. [ 3] Cela a conduit rapidement à l'ouverture en 2000 de l'étude internationale randomisée de Interferon vs STI571 (étude IRIS), dans laquelle 1106 patients atteints de LMC-CP de 15 pays ont été recrutés sur une période de 6 mois et au hasard assignés à recevoir soit imatinib ou l'interféron + cytarabine dans un rapport 1: 1. Les premiers résultats de cette étude ont été signalés en premier lieu en 2003 [4] et ont été mis à jour à intervalles depuis. [5,6] Ils ont montré que l'imatinib a produit une incidence cumulative extrêmement élevé de réponses cytogénétiques complètes, ainsi que les patients qui ont connu une complète réponse avait une mortalité à 8 ans de 16%. Le crossover ou d'abandon des patients du bras interféron / cytarabine était si grande que le composant de comparaison de l'étude est rapidement devenu inevaluable, mais la survie à long terme des patients traités dans le bras imatinib était bien sûr nettement mieux que ce qui aurait été prévu sur la base de traitement par l'interféron à une époque antérieure. Dans la dernière décennie, la notion de traitement de la LMC en ciblant la BCR-ABL1 oncoprotéine a été développé plus loin. Quatre nouveaux ITK, à savoir dasatinib (Sprycel), nilotinib (Tasigna), bosutinib (Bosulif), et ponatinib, ont été introduites; tous ont une efficacité démontrée dans le traitement de patients dont la leucémie a prouvé résistant à l'imatinib. Les trois premiers agents, dasatinib, nilotinib et bosutinib, ont été comparés de façon prospective avec imatinib chez les patients nouvellement diagnostiqués, et tout produit clairement des réponses plus rapides que imatinib aux niveaux de dose utilisés. [7-9] Une étude de ponatinib de phase III par rapport avec imatinib ne fait que commencer, et même peut se révéler vrai pour ponatinib. Les ITK plus récents sont, cependant, généralement plus coûteux que l'imatinib, et lorsque les brevets sur les imatinib expirent et les versions génériques sont disponibles, la différence de coût peut encore augmenter. La question cruciale est donc: est-il raisonnable de commencer tous les nouveaux patients atteints de LMC sur le traitement par l'imatinib seul et continuer le médicament indéfiniment dans ceux qui Vol bien, ou devrait-on commencer un traitement avec l'un des nouveaux agents ou éventuellement avec l'imatinib en association avec un autre agent anti-CML afin d'obtenir le meilleur résultat possible pour un patient individuel? ITK: Side-Effect Aperçu TABLEAU 1 Comparaison de l'efficacité, des événements indésirables et de laboratoire Anomalies associées aux quatre ITK utilisé comme traitement initial pour les patients atteints de LMC-CP Les effets secondaires diffèrent d'un médicament à, mais pour ITK il est possible de définir un profil d'effets secondaires classe de médicaments; ceci inclut la myélosuppression (le principal effet secondaire), la fatigue, la rétention d'eau, hépatotoxicité, troubles gastro-intestinaux, des myalgies, des arthralgies, des éruptions cutanées, allongement de l'intervalle QTc, hypocalcémie, hypophosphatémie, et l'augmentation des taux d'amylase et de la lipase. Les quatre ITK peuvent causer ces effets, mais leurs fréquences relatives diffèrent: par exemple, l'oedème du visage est très commun avec l'imatinib, mais rare avec dasatinib, alors que des éruptions cutanées sont relativement fréquentes avec nilotinib mais moins importante avec dasatinib (tableau 1) imatinib Imatinib a été le premier TKI. En général, il est administré une fois par jour à une dose standard de 400 mg, bien que la dose maximale tolérée n'a jamais été formellement établie. Certaines études ont testé des doses-par exemple supérieures, 600 ou 800 mg par jour. [10,11-13] Imatinib est normalement donné avec de la nourriture pour prévenir ou minimiser les nausées. Effets secondaires Nous avons plus de 14 ans d'expérience avec l'imatinib, et 12 ans d'expérience avec l'imatinib comme traitement de première intention pour la LMC. Le médicament est sans danger. Il a été pris par des milliers de patients, et le profil d'effets secondaires est bien établi. Nausées, myalgie, arthralgie, et la rétention d'eau sont considérés beaucoup plus fréquemment chez les patients recevant imatinib que chez ceux traités avec d'autres ITK. Nausées et la rétention d'eau peuvent être facilement gérés, mais arthralgies et myalgies peuvent persister des effets secondaires tardifs dans une minorité de patients, malgré un soutien optimal. Efficacité Environ 70% des patients qui reçoivent imatinib comme traitement de première ligne obtenir une réponse cytogénétique complète (RCC) de 12 mois, et 80% le font en 5 ans. [5] Dans une série de 282 patients traités à l'hôpital Hammersmith à Londres, la probabilité de 8 ans de la survie globale en intention de traiter était de 84%, la probabilité d'être en vie et en RCyC 8 ans était de 77%, et la probabilité de survie sans échec de l'imatinib de 8 ans était de 50% [14], ce qui indique que même si la majorité des patients qui commencent bien imatinib thérapie tarif, une proportion importante ont besoin d'un changement de traitement en raison de la réponse insatisfaisante ou des effets secondaires. Des tentatives ont été faites pour commencer le traitement de la LMC-CP en combinant imatinib avec d'autres agents, notamment avec l'interféron alfa. Dans deux études, cette combinaison a donné de meilleurs résultats que l'utilisation court terme de l'imatinib seul, mais il n'y avait pas de différence dans sans progression ou la survie globale. [13,15] Dans une étude, il n'y avait pas de différence démontrable entre le régime qui comprenait l'interféron et le régime qui ne comprend pas lui. [16] Ainsi, la suggestion que l'interféron avec imatinib pourrait être le meilleur traitement initial de la LMC est jusqu'à présent unproved. Résumé Les avantages évidents de l'imatinib sont qu'il est le seul médicament avec lequel nous avons à long terme (10 ans) expérience, son profil d'effets secondaires est bien connu, et dans la plupart des pays, il est le moins cher de l'ITK disponibles. A l'inverse, l'imatinib induit probablement une proportion plus élevée d'effets insidieux de bas grade secondaires (par exemple, crampes musculaires) que nilotinib ou dasatinib. A la dose standard, la proportion de patients qui atteignent RCyC de 1 année est inférieur avec imatinib qu'avec nilotinib ou dasatinib.